Nuova molecola contro l'Alzheimer funziona: forse si è giunti alla svolta

La notizia è arrivata il 27 settembre scorso con la pubblicazione su Nature: un farmaco candidato per l'Alzheimer ha rallentato del 27% il tasso di declino cognitivo in alcuni pazienti. Regna dunque l'ottimisdmo anche se qualche ricercatore resta titubante, desideroso di vedere dati al di là di quanto divulgato in un comunicato stampa del 27 settembre cosa ci sia di reale. Se i risultati dovessero reggere, il trattamento, chiamato lecanemab, sarebbe il primo del suo genere a mostrare un forte segnale di beneficio cognitivo in uno studio corposo.

"È una grossa vittoria per il nostro settore", afferma Liana Apostolova, neurologa presso la Indiana University School of Medicine di Indianapolis. I risultati sono "abbastanza promettenti", afferma Caleb Alexander, specialista in medicina interna ed epidemiologo presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimora, nel Maryland, e membro del comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Ma, aggiunge, “dovremo vedere cosa suggerisce l'analisi completa del processo”. Alexander e altri notano anche che, sebbene i risultati indichino che il lecanemab fornisce alcuni benefici clinici, il risultato non è esaltante.

Sviluppato da Eisai, una società farmaceutica di Tokyo, e dalla società di biotecnologie Biogen di Cambridge, Massachusetts, lecanemab è un anticorpo monoclonale progettato per eliminare i grumi di proteine ​​dal cervello che molti ritengono essere la causa principale del morbo di Alzheimer. Questa teoria, nota come "ipotesi amiloide", sostiene che la proteina amiloide-β si accumula in depositi tossici con il progredire della malattia, causando infine la demenza. Resta da vedere se il lecanemab confermi o meno l'ipotesi dell'amiloide, affermano i ricercatori.

"Non credo che uno studio dimostrerà un'ipotesi controversa di lunga data", afferma Brent Forester, direttore del programma di ricerca sulla psichiatria geriatrica presso il McLean Hospital di Belmont, nel Massachusetts, che ha contribuito a condurre la sperimentazione clinica per lecanemab. "Ma uno studio positivo supporta l'ipotesi". L'amiloide è "associata al problema, ma non è il "problema", afferma George Perry, neurobiologo dell'Università del Texas a San Antonio e scettico sull'ipotesi dell'amiloide. "Se lo modifichi, ovviamente puoi avere qualche piccolo vantaggio."

Piccolo, ma significativo

Anche un modesto beneficio sarebbe probabilmente apprezzato dalle decine di milioni di persone che vivono con la malattia di Alzheimer nel mondo. "Questi sono i risultati più incoraggianti negli studi clinici che trattano le cause alla base dell'Alzheimer fino ad oggi", ha affermato l'Alzheimer's Association, un'organizzazione finanziatrice della ricerca e di difesa dei pazienti, in una dichiarazione.

L'anno scorso, la FDA ha approvato in modo controverso aducanumab, un altro anticorpo monoclonale sviluppato da Biogen, per il trattamento dell'Alzheimer, senza un chiaro segnale di beneficio cognitivo. Due studi di fase III incompleti hanno dimostrato che il farmaco potrebbe eliminare l'amiloide dal cervello, ma solo un sottogruppo di partecipanti ha mostrato un rallentamento del declino cognitivo.

Al contrario, lo studio di fase III di lecanemab, chiamato Clarity AD, si è svolto ininterrottamente per 18 mesi interi e ha rallentato il declino in misura statisticamente significativa. I risultati principali rilasciati da Eisai e Biogen descrivono i risultati di quasi 1.800 persone con malattia di Alzheimer allo stadio iniziale che vivono in più di una dozzina di paesi.

I partecipanti hanno ricevuto infusioni endovenose di lecanemab o un placebo ogni due settimane per la durata dello studio. La loro cognizione è stata valutata utilizzando una scala a 18 punti chiamata Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR–SB). I medici calcolano il punteggio CDR-SB di una persona intervistando loro e i loro assistenti e testando le capacità della persona in aree come la memoria e la risoluzione dei problemi.

Non solo il lecanemab ha diminuito l'amiloide nel cervello delle persone, ma coloro che hanno ricevuto il trattamento hanno ottenuto, in media, 0,45 punti migliori sul CDR-SB rispetto a quelli del gruppo placebo a 18 mesi. È una "differenza davvero minuscola e quasi impercettibile rispetto al placebo", afferma Rob Howard, psichiatra dell'University College London. Sebbene lui e altri differiscano su quale sarebbe un risultato clinicamente importante, danno un intervallo da 0,5 a 2 punti.

Tuttavia, il lecanemab potrebbe essere approvato come farmaco sulla base dei dati. La domanda sarà se il beneficio che porta valga i rischi. Durante lo studio, circa il 20% dei partecipanti che hanno ricevuto lecanemab ha mostrato anomalie nelle scansioni cerebrali che indicavano gonfiore o sanguinamento, sebbene meno del 3% di quelli nel gruppo di trattamento abbia manifestato sintomi di questi effetti collaterali. Al contrario, durante gli studi di fase III per aducanumab, il 40% dei partecipanti ha mostrato segni di gonfiore del cervello durante le scansioni.

Osservato da vicino

La FDA sta esaminando lecanemab per l'"approvazione accelerata" sulla base dei risultati di fase II che hanno mostrato una diminuzione dell'amiloide. I nuovi risultati della fase III potrebbero far pendere la bilancia a favore dell'approvazione, sebbene non facciano formalmente parte della revisione. L'agenzia prevede di annunciare la sua decisione il 6 gennaio.

"È chiaro che tutti lo guarderanno da vicino, come dovrebbero essere", dice Alexander. La FDA ha approvato aducanumab utilizzando lo stesso programma, dice, quindi è stato stabilito un precedente che potrebbe influenzare i futuri farmaci anti-amiloidi.

L'azienda biotecnologica Roche, con sede a Basilea, in Svizzera, rilascerà i risultati della fase III entro la fine dell'anno per il suo anticorpo, gantenerumab. Ed Eli Lilly, a Indianapolis, prevede di pubblicare i risultati per il suo candidato, donanemab, il prossimo anno. Tuttavia, i ricercatori affermano che l'amiloide è solo una componente del morbo di Alzheimer.

"C'è una seconda proteina molto dannosa chiamata tau che deve essere affrontata", afferma Apostolova, che ha consultato per Biogen ed Eisai. La tau si deposita anche nel cervello delle persone che hanno il morbo di Alzheimer. "E la tau è in realtà quella che è fortemente correlata al declino cognitivo", aggiunge. Un approccio multi-farmaco mirato sia all'amiloide che alla tau "sarebbe il più efficace in termini di una malattia neurodegenerativa implacabile come l'Alzheimer", afferma Apostolova.

Forester amplia ulteriormente questo concetto, suggerendo che le persone con Alzheimer e i loro assistenti hanno bisogno di supporto oltre i farmaci, compresa l'istruzione e la guida su come gestire la progressione della malattia. "Tutto questo deve far parte della cura olistica della demenza", afferma Forester. "Non puoi intervenire con un farmaco nel vuoto."

fonte: Nature